EMPD

乳房外柏哲德氏病 (Extramammary Paget's Disease, EMPD)為一罕見、進展緩慢的外陰惡性腫瘤，佔所有柏哲德氏病(Paget's disease)的6.5%。但與柏哲德氏病不同，EMPD通常起源於乳腺外頂分泌腺(apocrine gland)豐富的部位，主要位於生殖器區域，然而，肛門周圍、腋窩或臍區也有發現的紀錄。EMPD大多進展緩慢，常被診斷為原位癌，但由於伴隨著頻繁於微觀層面的擴展以及較少發生的衛星病灶，原位癌階段的EMPD通常需要經由廣泛的局部切除方式來治療。EMPD的病灶通常表現為邊界清楚的紅斑或鱗狀斑塊，病灶上也可能出現結痂、鱗屑或糜爛，由於EMPD的病灶表現可能是非特異性的，故可能被誤診為各種其他皮膚病，例如濕疹、牛皮癬和真菌感染。後期可出現結節或深度潰瘍。儘管可能會出現搔癢和壓痛等相關症狀，但仍有約10%的EMPD患者沒有症狀。EMPD的發生率估計為每年0.1-2.4人/百萬人。在高加索人中，女性的發生率較高，約為男性的2-7倍，但在亞洲區域則相反，男性的發生率為女性的1.5-3.5倍。在台灣，根據從2000年一月至2019年十二月的統計，則僅有34例的紀錄。EMPD通常發生於老年族群，平均診斷年齡為60-70歲。

病理學

近來，相關的基礎以及轉譯醫學研究已闡明促進轉移的因素以及分子機制。先前針對EMPD基因組分析的多篇研究發現了多個基因的體細胞突變，包括TP53, ERBB, NRAS, BRAF, PIK3CA, 與AKT1；在另一篇研究中，研究人員對87個EMPD病例進行了遺傳分析，其外顯子分析發現了ERBB2, ERBB3, KMT2C, TP53, PIK3CA, NUP93, AFDN, 與CUX1很有可能是驅動突變(driver mutations)；CNA分析(copy number alteration)顯示，CDKN2A的反覆刪除與ERBB2的反覆擴增和病人的高復發率相關，且多項研究中對EMPD病灶的分析也發現HER2的過度表現，顯示其下游訊號路徑RAS/RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR在EMPD的發病機制中發揮重要作用；在另一篇研究中，其作者分析了26個病例，發現原位腫瘤與淋巴結轉移的HER2過度表現並沒有差異，這指出了針對HER2標靶治療策略可能對原位與轉移病灶同樣有效。

治療

廣泛局部切除術(wide local excision, WLE)長期以來一直被視為 EMPD 的治療標準。由於Paget細胞的多病灶和不連續的亞臨床擴展性質，大多數先前的報告建議在進行WLE 時正常皮膚的邊緣為2至5公分。在另一項研究中，66 例接受根治性手術切除的患者中有5例出現局部復發，但手術切緣（≤2 cm 或 >2 cm）與局部復發無關。這些結果顯示1至2公分的手術切緣足以用於 EMPD 治療的 WLE。雖然 WLE 仍然是首選治療方法，但莫氏顯微手術 (MMS) 技術自 20 世紀 90 年代末發展以來，由於其有效降低復發率而受到歡迎。MMS讓醫師在手術過程中切除病灶組織，作為冷凍切片後以顯微鏡檢查切除的病灶邊緣是否仍有殘餘的腫瘤細胞，並反覆手術並檢查直至沒有腫瘤細胞被清除乾淨為止。一篇發表於JAMA Oncology的回顧文獻中，比較了三種手術方式: 廣泛局部切除 (WLE), 邊緣控制(margin control)與莫氏顯微手術(MMS)在復發率與整體存活率的差異，根據統計，大範圍切除與邊緣控制的復發率則為37%與18.7%，MMS的復發率則為11.2%。

如果因患者意願、一般狀況不佳或本身帶有其他疾病等原因而無法進行手術，可以選擇幾種替代的非手術治療，如放射治療(radiation therapy)、局部Imiquimod (IMQ)乳膏和光動力療法(Photodynamic therapy, PDT)。放射治療可用於無法手術切除的病灶，或作為手術後復發的輔助療法，已有多個病例顯示放射療法對於原位的EMPD具有療效，有回顧性分析文獻指出其5年局部無惡化率可達82%；外用的免疫反應調節劑Imiquimod已成功用於少數 EMPD 病例，它似乎對表面的病灶有幫助。Imiquimod可以被認為是手術的替代方案、手術前或手術後的輔助藥物，甚至是與其他治療方式合併治療的一部分。儘管迄今為止僅發表了有限的病例報告，但以Imiquimod治療的結果似乎很有前景；光動力療法(PDT)是一種利用光反應藥物（例如aminolevulinic acid）的非侵入性治療，這些藥物被腫瘤細胞選擇性吸收。然後將相關區域暴露在適當波長的光線下，產生有毒自由基，過程中破壞腫瘤細胞。儘管有病例顯示PDT具有一定抗腫瘤的效果，但整體而言對於治癒EMPD的效果仍有限，可能難以成為一種治癒性療法，作為減輕EMPD症狀的緩和治療可能更為適合。

侵襲及轉移的治療

一旦 EMPD 侵入真皮並成為侵襲性EMPD，腫瘤細胞就會獲得高轉移潛力，甚至在真皮微侵襲的患者中也會導致淋巴結(lymph node)轉移，而超過三分之一的淋巴結轉移患者因此發生遠端轉移。迄今為止，幾種化療方案，例如低劑量5-FU/ Cisplatin (FP), FECOM (5-FU, Epirubicin, Carboplatin, Vincristine, Mitomycin-C), docetaxel, TS-1 (tegaful, gimeracil, 與oteracil potassium), 以及PET (Cisplatin, Epirubicin與paclitaxel) 已用於治療轉移性EMPD；然而，儘管超過一半的患者最初對這些方案有反應，但很少有患者能夠克服腫瘤復發。此外，整體存活期(Overall survival, OS)從開始化療後10個月開始下降，有遠端轉移的EMPD患者預後較差，中位OS為1.5年，5年存活率為7%。因此，探索新的治療策略來預防和治療轉移性 EMPD 勢在必行。如同前面關於HER2的基因表現分析所述，HER2的過度表現常見於EMPD病灶，並且可能在EMPD的疾病發生與進展中扮演重要腳色。目前亦有多例HER2陽性的EMPD晚期病例，在以HER2抗體、曲妥珠單抗(Trastuzumab)或HER2抗體合併其他化療藥物(如paclitaxel或carboplatin)治療之後，這些病例中大多數的PFS (progression free survival) 超過 12 個月，表明抗HER2抗體是治療晚期EMPD的一種有前途的療法。惟目前相關的研究目前尚在起步階段。

展望

EMPD是臨床上相當罕見的惡性腫瘤，大多數 EMPD 病例通常被診斷為原位癌；然而，一旦發生轉移，EMPD 經常表現出更具侵襲性的特徵。儘管已經提出了幾種治療轉移性 EMPD 的方案，但傳統化療的療效有限。由於近幾年的研究結果對於其底層的分子機制及訊息路徑提供了新的進展，因此，開發基於最新基礎和臨床研究的療法尤為重要。